Farmacologie generala. Editia a 2-a

Primul tiraj – cel din 2009, al editiei a II-a – s-a epuizat, dar lucrarea ne este ceruta in continuare. Pentru a veni in intampinarea noilor solicitari, editura noastra a pregatit aceasta prelungire de tiraj – prezentata intr-o noua „haina” editoriala.

Prefata la editia I

Aceasta este prima carte de Farmacologie generala, in limba romana, in care se trateaza in exclusivitate notiunile specifice si legile generale ale proceselor si fenomenelor farmacologice.

 

Cartea se adreseaza:

– studentilor in Medicina si Farmacie, incepatori in stiinta farmacologiei;

– absolventilor ce prepara examenul de licenta si concursul de rezidentiat;

– rezidentilor in specialitatile de Farmacie Clinica, Laborator farmaceutic si Farmacie generala;

– rezidentilor in Medicina, ca material ajutator pentru practica farmaco-terapeutica;

– farmacistilor si medicilor, ca material de reactualizare si perfectionare continua in domeniul farmacologiei si farmacoterapiei.

 

Pentru avansati, sunt utile exemplele practice prezentate in numeroasele tabele ale cartii.

 

Aceasta carte este in primul rand un manual de invatamant – si numai in al doilea rand un ghid practic pentru profesionisti. De aceea, cartea are o constructie didactica, schematica, usor de abordat atat de catre incepatori, cat si de catre profesionisti.

 

Tot din considerente didactice, se acorda o anumita redundanta unor notiuni de baza si unor fenomene foarte importante, care sunt reluate la diferite capitole, fiind astfel puse in valoare in contextul respectiv.

 

Prezentarea fiecarei notiuni si a fiecarui fenomen este insotita de exemplele cele mai concludente din farmacologia practica. Tabelele nu sunt exhaustive, ci contin acele exemple care trebuie strict cunoscute si retinute, fiind alese dupa criteriile semnificatiei si frecventei de implicare in fenomenul discutat. De aceea, de cele mai multe ori, aceste exemple nu sunt listate in ordine alfabetica, ci in ordinea importantei.

 

In aceasta carte de Farmacologie generala, sunt dezvoltate in capitole separate (cap. 3, 4, 5, 7, 8, 9) cele 6 ramuri mari ale farmacologiei; trei fundamentale (farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxicologia) si trei aplicative corespunzatoare (farmacografia, farmacoterapia, farmacoepidemiologia).

 

Intrucat la ora actuala nu exista o carte romaneasca de Farmacie Clinica practica, ramurile aplicative (farmacoterapie si farmacografie) sunt dezvoltate de maniera sa poata constitui o baza de studiu de Farmacie Clinica, utila atat pentru studenti, cat si pentru rezidentii in specialitate.

 

Cartea incepe cu un capitol cu notiuni de Biofarmacie (cap. 1), consacrat biodisponibilitatii medicamentelor, in completarea notiunilor de farmacocinetica.

Locul si mecanismele de actiune farmacodinamica, din cadrul ramurii de farmacodinamie, sunt dezvoltate intr-un capitol separat, de Farmacodinamie fundamentala (cap. 6), luand in consideratie imensa cantitate de date acumulata si covarsitoarea lor importanta pentru intelegerea fenomenelor farmacologice si a farmacoterapiei.

 

Starile fiziologice speciale (sarcina, nou-nascut, varstnic), starile patologice, precum si aspectele de cronofarmacologie si farmacogenetica sunt tratate, la fiecare faza si etapa farmacologica, ca factori care pot influenta efectul medicamentelor, considerand ca la ora actuala nu dispunem inca de suficiente date, pentru a putea fi tratate in capitole separate.

 

Ultimul capitol (cap. 10) este consacrat Farmacologiei cibernetice – informationale, care reprezinta o prioritate absoluta intr-o carte de farmacologie. In acest capitol se abordeaza aspectul informational al farmacoterapiei si se prezinta medicamentul ca semnal ce interfereaza cu semnalele biologice si care actioneaza asupra unor mecanisme de reglare cibernetica. Sunt prezentate, intr-o forma didactica sintetica, concluziile la care a ajuns autoarea in studiile teoretice si experimentale pe care le-a realizat in anii 1985 – 1997, in scopul introducerii conceptiei informationale in farmacologie.

 

Colectia de lucrari teoretice si experimentale, comunicate si publicate in tara si in strainatate de autoare, privind conceptia informationala aplicata la farmacologie, a fost apreciata, de Academia Romana, cu premiul „C. I. Parhon”, pentru anul 1994.

Autoarea

Prefata la editia a II-a

Editia a II-a apare in 2009, la 10 ani de la prima editie (1998).

 

Continuarea vietii acestei carti de Farmacologie generala, prin reeditarea intr-o editie noua, revizuita si up-datata, se justifica prin faptul ca editia I a cartii a fost foarte bine apreciata, de catre cititorii carora le-a fost adresata (studenti, absolventi, licentiati, profesionisti in domeniu), pentru pregatirea lor in diferite etape (anul III de facultate, examen de licenta, concurs de rezidentiat, examen de atestare in specialitate). De la aparitia ei, in editia I, cartea se afla pe lista bibliografiei recomandate la nivel national, pentru examenul de licenta in farmacie, concursul de rezidentiat in farmacie si examenul de atestare in specialitatile de Laborator farmaceutic si Farmacie clinica.

 

Aceasta editie, a II-a, este revizuita si completata cu noutatile in domeniu. Sunt introduse cunostintele noi, referitoare la:

– sistemele enzimatice oxidazice dependente de citocromul P450 (enzimele familiei CYP), precum si inductorii si inhibitorii medicamentosi si alimentari;

– polimorfismul enzimatic determinat genetic;

– interventia determinismului genetic in manifestarea farmacologica a factorilor sex, varsta, etnie si rasa;

– variabilitatea inter- si intraindividuala a raspunsului terapeutic, determinata de polimor¬fismul genetic enzimatic si al receptorilor, de factorii sex, varsta, etnie, rasa, stare de graviditate si patologie asociata (insuficientele hepatica si renala, precum si obezitate);

– chiralitatea (stereoizomeria) ca factor de variabilitate farmacoterapeutica;

– bioritmurile (cronofarmacologia);

– fenomenele placebo-nocebo in farmacoterapie;

– tipologia psihoneuroendocrina (adrenergica, opioida, serotoninergica, etc.), ca factor de variabilitate in reactivitatea la medicamente;

– alimentatia ca factor major de interactiuni biofarmaceutice si farmacologice cu medicamentele;

– biomarkeri farmacogenomici de predictie clinica a incidentei reactiilor adverse (RA) in populatie;

– transmisiile semnalizatoare ca loc de actiune farmacodinamica, revizuite si up-datate (coliner¬gica, adrenergica, dopaminergica, serotoninergica, histaminergica, GABA-ergica, opioidergica, icosanoidergica), precum si nou introduse (glutamatergica, cannabinoidergica, purinergica).

 

 

Numeroasele exemple de medicamente date in carte sunt revizuite si completate cu medicamentele moderne, frecvent indicate in terapeutica.

Actualizarea datelor privind transmisiile semnalizatoare (in cadrul cap. 6) a fost realizata de tinere cadre didactice, din centrele universitare Bucuresti si Iasi, carora, personal, le multumesc si pe aceasta cale, pentru deschiderea colegiala prompta spre colaborare si pentru performanta atinsa. Identitatea acestora este prezentata la pagina de autori si colaboratori.

 

Consideram ca aceasta reeditare este oportuna, avand in vedere valoarea intrinseca a cartii (din punct de vedere atat al extinderii pe toate ramurile principale ale farmacologiei generale si al consistentei datelor, cat si al sistematizarii didactice).

Prof. dr. Aurelia Nicoleta Cristea

                                                                                CUPRINS

 

Prefata la editia I 17

Prefata la editia a II-a 19

1. FARMACOLOGIE GENERALA. NOTIUNI INTRODUCTIVE… 21

   1. 1. Ramurile farmacologiei… 21

         1. 1. 1. Ramurileprincipale… 21

         1. 1. 2. Alte ramuri in dezvoltare… 22

   1. 2. Stiinte de granita cufarmacologia… 23

   1. 3. Utilitatea practica a farmacologiei… 23

   1. 4. Fazele evolutiei medicamentului in organism, de la administrare pana la aparitia efectului        

          terapeutic… 24

          1. 4. 1. Faza biofarmaceutica… 24

          1. 4. 2. Faza farmacocinetica… 24

          1. 4. 3. Faza farmacodinamica… 26

2. NOTIUNI DE BIOFARMACIE GENERALA… 27

    2. 1. Biodisponibilitatea medicamentelor… 27

           2. 1. 1. Aspecte generale… 27

           2. 1. 2. Tipurile de biodisponibilitate si modalitatile de determinare… 29

    2. 2. Factorii care intluenteaza biodisponibilitatea… 38

           2. 2. 1. Aspectegenerale… 38

           2. 2. 2. Factorii fizico-chimici ce influenteaza dizolvarea si biodisponibilitatea… 40

           2. 2. 3. Factorii dependenti de organism, ce influenteaza absorbtia si biodisponibilitatea… 44

           2. 2. 4. Modificari ale absorbtiei si ale biodisponibilitatii, per os… 49

 3. FARMACOCINETICA GENERALA… 58

     3. 1. Transferul prin membranele biologice… 58

          3. 1. 1. Aspecte generale… 58

          3. 1. 2. Tipuri de transfer prin membranele biologice… 61

     3. 2. Absorbtia medicamentelor in organism… 67

          3. 2. 1. Aspecte generale… 67

          3. 2. 2. Absorbtia pe cai naturale… 72

          3. 2. 3. Absorbtia pe cai artificiale (injectabile)… 89

     3. 3. Distribuirea medicamentelor in organism… 95

          3. 3. 1. Transportul medicamentelorin sange… 96

          3. 3. 2. Difuzarea medicamentelor in tesuturi… 103

          3. 3. 3. Distribuirea propriu-zisa a medicamentelor in tesuturi… 109

          3. 3. 4. Fixarea medicamentelor in tesuturi… 114

     3. 4. Epurarea medicamentelor din organism… 117

          3. 4. 1. Clearance… 117

          3. 4. 2. Biotransformarea (metabolizarea) medicamentelor… 119

          3. 4. 3. Eliminarea medicamentelor… 156

     3. 5. Variabilitatea profilului farmacocinetic… 168

          3. 5. 1. Farmacocinetica compusilor chirali. Stereoizomeria in farmacocinetica… 168

          3. 5. 2. Influenta interactiunilor medicamentoase… 170

          3. 5. 3. Influenta unor variabile fiziologice… 170

          3. 5. 4. Influenta starii patologice… 186

          3. 5. 5. Alimentatia… 189

          3. 5. 6. Variabilitatea interindividuala in farmacocinetica… 190

          3. 5. 7. Profilul farmacocinetic si clasificarea farmacocinetica a medicamentelor… 192

     3. 6. Analiza matematica farmacocinetica. Exprimarea cantitativa a proceselor farmacocinetice… 195           

     3. 6. 1. Tipuri de procese cinetice, in cadrul fazelor biofarmaceutica si farmacocinetica… 195

          3. 6. 2. Analiza matematica farmacocinetica. Calculul parametrilor farmacocinetici… 200

4. FARMACODINAMIE GENERALA… 214

     4. 1. Actiunea farmacodinamica… 214

           4. 1. 1. Etapele fazei farmacodinamice… 214

           4. 1. 2. Parametrii definitorii ai actiunii farmacodinamice… 214

           4. 1. 3. Tipurile de actiune farmacodinamica… 224

     4. 2. Factorii care influenteaza actiunea farmacodinamica… 226

           4. 2. 1. Factorii ce influenteaza actiunea farmacodinamica, dependenti de medicament… 226

           4. 2. 2. Factorii dependenti de organism… 236

           4. 2. 3. Factorii dependenti de mediu si de alte conditii… 251

           4. 2. 4. Bioritmurile (Elemente de cronofarmacologie)… 253

           4. 2. 5. Asocierea medicamentelor. Interactiuni medicamentoase… 259

     4. 3. Variabilitatea farmacologica inter- si intraindividuala… 273

         4. 3. 1. Mecanismele variabilitatii farmacologice… 274

         4. 3. 2. Tipurile de variabilitate farmacologica… 275

         4. 3. 3. Manifestarile clinice ale variabilitatii farmacologice… 276

     4. 4. Exprimarea cantitativa a actiunii farmacodinamice. doza-efect si concentratie-efect… 276

         4. 4. 1. Parametrii cantitativi ai actiunii farmacodinamice… 276

         4. 4. 2. Tipurile de relatii doza – efect… 277

         4. 4. 3. Efectul mediat de receptori (R)… 279

         4. 4. 4. Variabilitatea relatfilor doza-efect, intr-o populatie. Curbele frecventa-distributie… 286

5. FARMACOTOXICOLOGIE GENERALA… 291

     5. 1. Efecte secundare… 293

     5. 2. Efecte toxice… 294

          5. 2. 1. La nivelul SNC… 294

          5. 2. 2. La nivelul aparatului cardiovascular… 295

          5. 2. 3. La nivel sanguin… 296

          5. 2. 4. La nivelul aparatului digestiv… 296

          5. 2. 5. La nivelul ficatului… 296

          5. 2. 6. La nivelul rinichiului… 297

          5. 2. 7. La nivelul aparatului respirator… 298

          5. 2. 8. La nivelul urechii… 298

          5. 2. 9. La nivelul ochiului… 298

          5. 2. 10. La nivelul muschilor si al tesutului conjunctiv… 299

          5. 2. 11. La nivelul pielii… 301

     5. 3. Efecte adverse cancerigene… 302

     5. 4. Efecte adverse mutagene… 303

     5. 5. Intoleranta… 303

          5. 5. 1. Intoleranta congenitala. Idiosincrazia… 303

          5. 5. 2. Intoleranta dobandita… 310

     5. 6. Efecte adverse imunosupresive… 315

          5. 6. 1. Agranulocitoza… 316

          5. 6. 2. Deficienta imunitara latenta… 317

          5. 6. 3. Gravitatea efectelor adverse imunosupresive… 319

          5. 6. 4. Masurile de profilaxie a efectelor adverse imunosupresive… 319

     5. 7. Toleranta… 320

          5. 7. 1. Toleranta innascuta… 320

          5. 7. 2. Toleranta dobandita… 320

     5. 8. Farmacodependenta… 322

          5. 8. 1. Farmacodependenta psihica… 322

          5. 8. 2. Farmacodependenta fizica… 322

     5. 9. Toxicomania („Drug addiction")… 323

     5. 10. Reactii adverse la intreruperea farmacoterapiei… 325

          5. 10. 1. Tipurile de reactii adverse la intreruperea brusca a farmacoterapiei… 325

          5. 10. 2. Medicamente incriminate in RA, la intreruperea farmacoterapiei… 328

     5. 11. Efecte adverse asupra procesului reproducerii… 329

          5. 11. 1. Efecte adverse asupra gametogenezei… 329

          5. 11. 2. Efecte adverse asupra blastogenezei… 329

          5. 11. 3. Efecte adverse asupra embriogenezei… 330

          5. 11. 4. Efecte adverse asupra fetogenezei… 332

          5. 11. 5. Efecte adverse, in perioadele prenatala si obstetricala… 333

     5. 12. Efecte adverse asupra sugarului… 334

6. FARMACODINAMIE FUNDAMENTALA (CELULARA $1 MOLECULARA)… 337

     6. 1. Locul actiunii farmacodinamice… 337

          6. 1. 1. Locul de actiune asupra microorganismelor… 337

          6. 1. 2. Locul de actiune asupra macroorganismului… 337

     6. 2. Mecanismele actiunii farmacodinamice… 338

          6. 2. 1. Mecanismele actiunii farmacodinamice asupra microorganismelor… 339

          6. 2. 2. Mecanismele actiunii farmacodinamice asupra macroorganismului… 340

     6. 3. Actiunea farmacodinamica la nivel molecular, biochimic… 342

          6. 3. 1. Actiunea asupra farmacoreceptorilor (R)… 342

          6. 3. 2. Actiunea asupra enzimelor (E)… 345

          6. 3. 3. Actiunea asupra mediatorilor si a mesagerilor celulari… 347

          6. 3. 4. Actiunea asupra altor substraturi biochimice si metaboliti… 349

          6. 3. 5. Mecanismul de tip antimetabolit… 350

     6. 4. Actiunea in metabolismul radicalilor liberi ai oxigenului… 351

          6. 4. 1. Functia microbicida a radicalilor liberi ai oxigenului… 351

          6. 4. 2. Patologia radicalilor liberi ai oxigenului… 352

          6. 4. 3. Mecanismele fiziologice de protectie contra agresiunii radicalilor liberi ai oxigenului… 352

          6. 4. 4. Farmacologia metabolismului radicalilor liberi ai oxigenului… 353

     6. 5. Actiunea farmacodinamica la nivel celular… 353

          6. 5. 1. Actiunea la nivelul membranei celulare… 353

          6. 5. 2. Actiunea la nivelul veziculelor si al granulelor intracitoplasmatice… 356

          6. 5. 3. Actiunea la nivelul organitelor celulare… 357

          6. 5. 4. Actiunea la nivel de nucleu… 357

     6. 6. Actiunea farmacodinamica asupra canalelor ionice dependente de voltaj… 357

          6. 6. 1. Canalele de sodiu, dependente de voltaj… 359

          6. 6. 2. Canalele de calciu, dependente de voltaj… 360

          6. 6. 3. Canale de potasiu… 360

     6. 7. Farmacoreceptorii (R)… 361

          6. 7. 1. Definitia farmacoreceptorilor… 361

          6. 7. 2. Structura biochimica a R… 361

          6. 7. 3. Formarea complexului medicament – receptor (M-R). Tipuri de legaturi… 362

          6. 7. 4. Rezerva de receptori… 363

          6. 7. 5. Factorii care influenteaza numarul si functionalitatea R… 363

          6. 7. 6. Situarea R… 365

          6. 7. 7. Tipuri de sisteme R. Structura generala a sistemelor R… 366

          6. 7. 8. Mecanismul intim al functionarii R… 367

          6. 7. 9. Clasificarea receptorilor (R)… 371

     6. 8. AcOunea farmacodinamica la nivel sinaptic… 371

          6. 8. 1. Sinapsa electrica… 372

          6. 8. 2. Sinapsa chimica… 372

          6. 8. 3. Mecanisme de actiune farmacodinamica asupra transmisiei sinaptice chimice… 379

     6. 9. Actiunea farmacodinamica la nivelul sistemelor de transmisie (farmacologia transmisiilor)… 380            

6. 9. 1. Clasificarea transmisiilor… 380

          6. 9. 2. Transmisia colinergica… 384

          6. 9. 3. Transmisia adrenergica… 394

          6. 9. 4. Transmisia dopaminergica… 406

          6. 9. 5. Transmisia serotoninergica… 410

          6. 9. 6. Transmisia histaminergica… 415

          6. 9. 7. Transmisia GABA-ergica… 419

          6. 9. 8. Transmisia glutamatergica… 424

          6. 9. 9. Transmisia opioidergica… 428

          6. 9. 10. Transmisia icosanoidergica… 437

          6. 9. 11. Transmisia canabinoidergica… 453

          6. 9. 12. Transmisia purinergica… 462

7. FARMACOGRAFIE GENERALA… 472

     7. 1. Notiuni generale de farmacografie… 472

          7. 1. 1. Medicamentul… 472

          7. 1. 2. Denumirea medicamentului… 472

          7. 1. 3. Formele farmaceutice… 473

          7. 1. 4. Reteta (prescrip(ia) medicala… 473

          7. 1. 5. Reglementari privind prescrierea si eliberarea medicamentelor… 473

          7. 1. 6. Stabilirea schemelor farmacografice… 474

     7. 2. Notiuni generale de posologie… 476

          7. 2. 1. Doza… 477

          7. 2. 2. Concentratia plasmatica si zona terapeutica… 477

          7. 2. 3. Metabolitii activi de importanta clinica… 481

          7. 2. 4. Posologia standard… 482

          7. 2. 5. Scheme posologice… 482

     7. 3. Individualizarea posologiei… 483

          7. 3. 1. Adaptarea dozelor in functie de factorii fiziologici biometrici… 484

          7. 3. 2. Individualizarea dozelor in insuficienta renala… 488

          7. 3. 3. Individualizarea dozelor in enzimopatii… 490

     7. 4. Supravegherea terapeutica si optimizarea posologiei… 491

          7. 4. 1. Supravegherea pe criteriul clinic… 492

          7. 4. 2. Supravegherea pe criteriul biochimic… 492

          7. 4. 3. Supravegherea pe criteriul farmacocinetic (Monitorizarea farmacografiei)… 492

     7. 5. Monitorizarea farmacografiei… 492

          7. 5. 1. Metodele analitice… 494

          7. 5. 2. Esantionul recoltat… 494

          7. 5. 3. Momentul prelevarii esantionului… 495

          7. 5. 4. Metodologia de monitorizare si de optimizare a farmacografiei… 495

          7. 5. 5. Metode de monitorizare a farmacografiei, pe baza „dozei-test"… 496

8. FARMACOTERAPIE GENERALA… 503

     8. 1. Notiuni generale de farmacoterapie… 503

          8. 1. 1. Locul farmacoterapiei in terapeutica… 503

          8. 1. 2. Metode farmacoterapeutice alternative… 504

          8. 1. 3. Tipuri de farmacoterapie… 505

          8. 1. 4. Medicamente esentiale… 506

          8. 1. 5. Clasificarea ATC a medicamentelor… 507

          8. 1. 6. Produse farmaceutice cu asocieri fixe de medicamente… 507

          8. 1. 7. Selectivitatea clinica… 509

          8. 1. 8. Tendinte privind administrarea medicamentelor. Farmacomania si farmacofobia… 511

          8. 1. 9. Medicamente OTC… 512

     8. 2. Principii pentru o farmacoterapie stiintifica si rationala… 513

     8. 3. Aspecte privind incetarea farmacoterapiei… 516

     8. 4. Supravegherea terapeutica si optimizarea farmacoterapiei… 518

          8. 4. 1 Etapele optimizarii farmacoterapiei, prin mecanismul de feed-back al supravegherii   

                   terapeutice… 518

          8. 4. 2. Particularitatile supravegherii terapeutice… 519

          8. 4. 3 Tipurile de supraveghere terapeutica… 521

9. FARMACOEPIDEMIOLOGIE GENERALA… 524

     9. 1. Notiuni introductive… 524

     9. 2. Statistica reactiilor adverse si a morbiditatii medicamentoase… 525

     9. 3. Procesul farmacoepidemiologic… 525

          9. 3. 1. Etapele… 526

          9. 3. 2. Formele de manifestare… 529

          9. 3. 3. Factorii farmacoepidemiologici… 529

     9. 4. Activitatea de farmacoepidemiologie… 530

          9. 4. 1. Activitatea de profilaxie… 530

          9. 4. 2. Activitatea de combatere… 533

     9. 5. Farmacovigilenta (FV)… 534

          9. 5. 1. Definitie si obiective… 534

          9. 5. 2. Sistemul de FV… 534

          9. 5. 3. Sursele de informatie asupra RA… 535

10. FARMACOLOGIE INFORMATIONALA SAU FARMACOINFORMATOLOGIE (FI)… 536

     10. 1. Sinteze de farmacologie informationala… 536

          10. 1. 1. Necesitatea aparitiei farmacologiei informationale (FI)… 536

          10. 1. 2. Bazele cibernetice – informationale ale farmacologiei informationale… 537

          10. 1. 3. Farmacodinamia informationala… 541

          10. 1. 4. Farmacotoxicologia informationala… 550

          10. 1. 5. Implicatii practice ale farmacologiei informationale… 552

     10. 2. Analize de farmacologie informationala… 553

          10. 2. 1. Medicamentul ca semnal… 553

          10. 2. 2. Cauzalitatea informationala a efectului medicamentului… 556

          10. 2. 3. Farmacologia informationala a dozelor… 560

          10. 2. 4. Izo-, homeo-, alo- si enantio-reglarea farmacologica a sistemului biocibernetic uman.

                      Notiuni de farmacocibernetica… 566

          10. 2. 5. Natura informationala a reactiilor adverse… 569

Bibliografie specifica pentru capitolul 10… 573

Index… 577

Bibliografie selectiva… 587